嶄新作用機轉的降血糖藥物(Januvia)

文/張天鈞

前 言
  2006年10月17日 ,美國FDA通過了默克藥廠申請的sitagliptin(商品名Januvia),這是對抗糖尿病一個嶄新作用機轉的藥物。根據Nathan DM醫師在新英格蘭醫學期刊2007年2月1日發表的資料(1),我把治療糖尿病藥物的九大類不同作用機轉的藥物,及其被引進或通過美國FDA的時間和作用強度列於表1。
促進胰島素分泌的腸道荷爾蒙
  在瞭解Sitagliptin前,我們先介紹2006年12月,Murphy KG和Bloom SR在Nature發表的一篇Review(2),他們的文章主要在介紹腸道荷爾蒙調節能量平衡的情形,並期待未來對這一方面的研究成果,能導致抗肥胖藥物的發現。
  腸道荷爾蒙之一-glucose-dependent in-sulinotropic polypeptide(GIP),是42個胺基酸構成的胜。它是人吃飯後,由十二指腸的K細胞釋放的一種多胜。如果將實驗動物GIP受器的基因打掉,使GIP不能發揮作用,即使給牠餵高脂肪飲食,也不會肥胖。

可能的解釋是GIP可以直接作用在脂肪細胞。此外GIP有incretin的活性。Incretin是一類可以增加胰臟蘭葛罕氏小島b細胞在飯後釋放胰島素的腸道荷爾蒙的統稱。Incretin也可以減少胃的排空,因此讓養分吸收入血液的時間延長。此外,它也會抑制蘭葛罕氏小島a細胞分泌升糖素。因此整體而言,就是可以減少血糖在飯後迅速上升。
  除了GIP是incretin以外,還有一種腸道荷爾蒙,也是incretin,叫做glucagon-like peptide-1(GLP-1),它是由在迴腸(ileum)的尾端和大腸的L細胞所分泌的。在吃飯後幾分鐘內,血中的GLP-1值上升。GLP-1以兩種型式存在於血中,即 GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)amide。血中GLP-1(7-36)較多(3)
  GLP-1除了可以刺激胰島素的分泌、抑制glucagon的釋放、抑制胃的排空外,還可以減少胃口和食物的攝取。
......全文請見「當代醫學」月刊97年7月號第417期513-516頁)

張天鈞/台大醫學院內科教授

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Januvia 佳糖維 100mg

傳統降血糖藥物雖然可以有效改善血糖值,但是,仍有許多問題無法解決,包括無法延緩胰島細胞耗竭,及無法避免治療後帶來低血糖及體重增加之副作用。

研究發現,腸泌素 ( incretins ) 是調節體內葡萄糖生理平衡機轉的一部份,腸泌素包括類胰高血糖激素胜-1 ( glucagonlike peptide-1;GLP-1 ) 與葡萄糖依賴性胰島素刺激多胜( glucose-dependent insulinotropic polypeptide;GIP ),可全天候地自小腸釋出,濃度會因進食而升高。

然而,第二型糖尿病患者腸泌素的分泌量卻大幅降低,因而導致作用不良。

腸泌素作用產生之胰島素分泌約佔了餐後胰島素分泌總量的一半,因此對胰島素反應有相當大的影響。

除此之外,研究也發現腸泌素也可抑制升糖素分泌;促進胰島β細胞增生、減少凋亡;增加胰島素敏感度;降低胃排空速度;增加飽足感等等,這些效應都有助於血糖的調控。

正常生理作用中,GLP-1及GIP會快速被dipeptidyl peptidase 4 ( DPP-4 ) 水解成不具活性的產物。

因此,近幾年發展出全新藥理作用的降血糖藥,依作用分成兩大類:

一類是GLP-1類似物:如exenatide;另一類則藉由抑制DPP-4,延長患者體內GLP-1的血清半衰期與作用:如sitagliptin與vitagliptin。

Sitagliptin ( JANUVIA® ) 於2006年10月成為第一個通過美國FDA核准的DDP-4抑制劑。

當血糖濃度升高時,GLP-1與GIP會透過細胞內的c-AMP傳訊路徑提高胰臟β細胞合成及釋出胰島素的作用。 胰島素濃度升高之後,組織的葡萄糖吸收作用會隨之增強。 此外,GLP-1也會降低胰臟α細胞的glucagon分泌作用。 Glucagon濃度降低加上胰島素濃度升高的結果,會促使肝臟的葡萄糖生成作用降低,進而降低血糖的濃度。 GLP-1與GIP的作用都具有葡萄糖依賴性。 因此,GLP-1並不會減弱身體在低血糖的情況下所產生的正常glucagon反應。 然而,GLP-1與GIP的活性受到DPP-4酵素的限制,此酵素會將腸泌素快速水解成不具活性的產物。

Sitagliptin可抑制DPP-4對腸泌素激素的水解作用,進而提高GLP-1與GIP的濃度。 藉由提高活性腸泌素濃度的作用,sitagliptin可促進胰島素的釋出,並降低glucagon的濃度,其作用具葡萄糖依賴性,單獨使用時不會產生低血糖的副作用。

DPP-4抑制劑透過強化自體既有血糖調節能力來控制血糖,補足現有第二型糖尿病治療藥物之缺陷,提供了第二型糖尿病患治療藥物新選擇。

藥物動力學

口服投予sitagliptin 1至4小時後可達到血中最高濃度。半衰期 ( t1/2 ) 為12.4小時。生體可用率約為87 %。高脂食物不會影響藥效。

主要透過腎臟的排泄作用,與腎小管的主動分泌作用有關,以原形經尿液排出體外。 輕度腎功能不全 ( CrCl : 50至<80 mL/min ) 的患者,不需調整劑量,中度腎功能不全 ( CrCl : 30至< 50mL/min ) 的患者,sitagliptin的血中AUC值較正常的健康對照受試者升高了2倍左右。重度腎功能不全 ( CrCl : <30 mL/min )患者則升高了4倍左右。

血液透析可移除部份的sitagliptin,投藥後4小時開始進行血液透析,3至4小時內可移除13.5 %。肝功能不全者不須調整劑量。

Sitagliptin建議劑量:

每日一次100毫克,藥效不受食物影響,可在任何時候服用,可單獨使用亦可與metformin 、sulfonylurea 、PPAR γ 作用劑( 如:thiazolidinedione, thiazolidiones ) 合併使用,

若Januvia®與sulfonylurea類降血糖藥併用,必須考慮使用較低劑量的sulfonylurea,以減少發生低血糖的風險。

依腎功能必須調整劑量 ( 表一 ) ,建議在開始使用sitagliptin之前應該先評估腎功能。

表一:腎功能不全之劑量調整

腎功能

劑量

輕度腎功能不全 ( CrCl: 50 至<80 mL/min )

不須調整劑量

中度腎功能不全 ( CrCl: 30 至<50 mL/min )

需調整劑量為每日一次50 毫克

重度腎功能不全 ( CrCl: <30 mL/min )

需調整劑量為每日一次25 毫克

禁忌及注意事項

1. 對於本品之任何成分過敏的患者。

2. 不可用於第一型糖尿病患者或用於治療糖尿病酮酸血症。

3. 對18歲以下病患的安全性及有效性尚未獲得確立。

4. 劑量不須因年齡而進行任何調整。

5. 對孕婦的安全性仍然不明,因此懷孕期間並不建議使用。

6. 會移行進入授乳大鼠的乳汁中。目前未知sitagliptin是否會移行進入人類的乳汁,授乳的婦女不建議使用。

7. 在多重劑量研究中,使用劑量最高達每日400毫克sitagliptin之治療達28天的情況下,未發現任何與劑量相關的臨床不良反應。

 

文章來源:http://blog.udn.com/jackwang4664/2969022

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糖尿病新藥 身體自製胰島素
【聯合晚報/編譯彭淮棟/綜合報導】

2006.10.18 03:35 pm
美國聯邦食品藥物管理局 (FDA)17日批准一種全新的第二型糖尿病口服錠劑Januvia。Januvia首創以增加身體本身製造胰島素的能力來對治二型糖尿病,在醫學上堪稱突破新境,而且沒有目前其他口服錠劑增加體重或造成血糖突然過低的風險。
人體裡有一種二基 (DDP-4),會破壞使人體增加胰島素分泌的蛋白質。Januvia的作用方式,是阻斷DDP-4,使這些蛋白質發揮功能,提增胰島素分泌,從而控制血糖。
所謂二型糖尿病,是患者的身體無法產生足夠胰島素來處理血糖,或者身體細胞無法妥善運用胰島素來把血糖轉化成能量。
Januvia由默克藥廠出品,是從DDP-4下手來降低血糖的首例,醫師處方時可以作為單方,也可以和現有其他二型口服糖尿病錠劑合用,每日一劑,加上飲食控制和運動,加強療效。
Januvia好處不少,但價錢稍貴,每劑預計要4.86美元 (約台幣160元),市面現有其他口服錠劑有的只要50美分。
體重過重是糖尿病的大敵,現有口服錠劑,如glipizide,有使患者體重增加的風險,Januvia無此問題,但可能的副作用包括上呼吸道感染、咽喉痛、腹瀉,不過,對Januvia 的整體安全評等,FDA表示滿意。

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